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释放T细胞在抗癌斗争中注入免疫系统它可以有壮观的效果print-edition iconSep 14th 2017

Special Price 作者:密属偈

THAT感染有时可导致癌症撤退,甚至消失,现代医学印和阗,法老来临之前众所周知,建议治疗用膏药,然后切开,一些肿瘤,这将有助于感染发展在早期现代欧洲医生在溃疡肿瘤上使用化脓性敷料并故意造成化脓性溃疡截至19世纪末,纽约的骨科医生William Coley有条不紊地感染链球菌的患者Coley的工作失宠,部分归功于放射治疗的兴起许多人继续坚持认为免疫系统在某些情况下可能会引发识别,攻击和消灭癌症;他们只是不知道如何提供这种挑衅1976年,这种对“免疫疗法”潜力的潜在信念随着白细胞介素2(IL-2)的发现而开始成为希望IL-2是一种促进T细胞产生的生长因子 - 细胞,白细胞,扫描身体的不需要的入侵者,并找到它们时,激活免疫系统的其他部分,包括产生抗体的B细胞

但IL-2是一个虚假的黎明本身,它激活了免疫系统不分青红皂白,免疫系统是强大的兽;美国国家癌症研究所的治疗和诊断部门Elad Sharon表示,这些影响“毒性和杂乱,并且经常将病人送到ICU”

这可能在一种药物中更容忍,但是令人惊讶和沮丧IL- 2仅治愈了少数转移性癌症患者尚不清楚为什么治疗效果不佳更好的解决方案20世纪90年代开始到来加州大学伯克利分校癌症研究实验室的James Allison开始研究CTLA蛋白质-4在一些T细胞的表面上到1996年,他已经证明这种蛋白质阻止了癌症的免疫应答阻断CTLA-4并且抗体消除了制动;免疫系统激活自己并开始工作当动物被给予CTLA-4阻断抗体时,小鼠的肿瘤消失虽然它并不明显,但回想起来,这被认为是IL-2从未真正起作用的原因之一:当它的刹车被阻塞时,不可能使汽车跑得更快

当时,肿瘤科医生对艾莉森博士的结果不以为然:癌症已经在老鼠身上多次治愈,而且在许多失败的试验中,免疫治疗被流放 - 放逐到小大型肿瘤学会议的角落但在1999年日本京都大学的Tasuku Honjo发现,称为PD-1的蛋白质的基因似乎也抑制了免疫系统

当这种基因在小鼠身上关闭时,一些发育成熟的小鼠自身免疫性疾病 - 一个在过驱动的免疫系统与阿琳夏普和Gordon弗里曼哈佛大学协作的迹象,本庄医生表明,一些癌细胞有称为PD-L1在其表面上的第二蛋白,其通过间与T细胞上的PD-1一起作用,保护他们的癌症Honjo博士记得这一发现让许多公司感到满意,但“没有人想投资”尽管制药公司普遍对此保持谨慎,但发展的涓滴针对CTLA-4和PD-1的治疗确实开始然后,2010年,Bristol-Myers Squibb发布了抗-CTLA-4抗体Yervoy(ipilimumab)在恶性黑色素瘤中的试验结果

艺术,他们很棒这是第一个显示改变这种毁灭性疾病生存的药物,将中位数提高到十个月一些生存了很长时间发生了什么

由于免疫系统是一个如此强大的动物,因此进化已经为其配备了一套检查和平衡系统,以免它失去控制

CTLA-4和PD-1都是该系统的一部分

当一种免疫细胞呈递一种抗原时如果同时第一个细胞刺激CTLA-4受体,那么第二个细胞会忽略它

但是,如果CTLA-4受体被像Yervoy这样的抗体阻断,虽然这个“检查点”系统不工作未选中,免疫系统能够更广泛的反应的抗原,包括Yervoy释放了体内的T细胞开始攻击的黑色素瘤和,事实证明,不停地攻击他们也许最显着的特点肿瘤抗原新的“检查点抑制剂”是一小部分患者年复一年幸存下来 尽管有迹象表明黑素瘤获得成功,但许多科学家认为检查点 - 抑制剂机制不会广泛有效

黑素瘤积累了大量的突变,因此比大多数癌症更有可能展示引发免疫应答的抗原

观察到黑色素瘤比其他癌症更容易发生自发缓解 - 大概是因为别的东西会使免疫系统发挥作用更重要的是,Yervoy有严重的,有时会危及生命的副作用悲观主义者有很好的记录来到癌症预测但是这次他们错了Merck Roger Perlmutter,一位曾经离开过该公司的免疫学专家,被带回研究实验室工作,他对PD-1阻断剂非常感兴趣,后来被称为MK-3475与免疫系统的指挥链较高的CTLA-4不同,PD-1具有前线作用;如果癌细胞在其表面上携带PD-1的对应物PD-L1,则尽管它携带任何可疑抗原,但T细胞将忽略细胞(参见图),MK-3475似乎很好地阻断了相互作用

免疫系统对癌症的诡计一无所知“无论你正在做什么,停止,”Perlmutter告诉他的临床开发小组默克开展了一项1期临床试验项目,将该药物对晚期黑色素瘤的治疗效果扩大到超过1,200名患者,使其是肿瘤学史上规模最大的一期临床试验扩张部分是对新发现的回应:早期的证据表明,检查点抑制剂也可以获得肺癌的结果,肺癌是一种更大的杀手,因此代表了更大的“纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤实体肿瘤学负责人路易斯迪亚兹回忆说:”这是完全意想不到的在此之前,我并不信任免疫系统治疗默克的PD-1药物的耳语最终会被赋予商业名称Keytruda(pembrolizumab)2014年,它成为美国第二个检查点抑制剂 - 全球最大和利润最丰厚的药物市场Opdivo(nivolumab),一种Ono Pharmaceuticals根据Honjo博士的工作开发的PD-1药物很快就加入了它,并在日本获得了一点许可在某些情况下,该药物的生产效果几乎没有什么奇迹2016年,它宣布已经清除了前者总统吉米卡特已经扩散到他的肝脏和大脑的转移性黑色素瘤在肺癌和许多其他癌症中,反应患者倾向于具有较高的突变负荷,如在黑素瘤中所见的那样

更多的抗原意味着更多的免疫系统靶点以解决药物何时让它脱落这种观察提供了一种方法来发现一些最有可能获益的患者2017年Keytruda被批准用于任何具有错配修复基因缺陷的癌症,这种缺陷意味着癌症会积累更多的突变 - 因而也是更多可能的抗原 - 比大多数药物可能提供的另一个指标是肿瘤的PD-L1表达表达大量PD-L1的肿瘤正在投资于保持免疫系统的效果;当PD-1系统中断时,他们应该证明特别脆弱在2015年10月初,Keytruda被批准用于晚期非小细胞肺癌,在其他治疗失败和PD-L1更多50%的肿瘤细胞Milley女士的评分为80%,并且她几乎立即开始治疗,Memorial Sloan Kettering的内科肿瘤学家Jedd Wolchok说免疫疗法与其他类型的癌症治疗没有同样的影响在某些情况下他们完全不起作用在其他情况下,他们可以完全消除癌症,或使其稳定或退化治疗的反应通常比靶向药物中的反应持续更久并且在患者停止服用药物后它们往往会持续存在目前CTLA-4药物通常只需服用数月)长期应答的性质引人入胜Wolchok博士让患者开始治疗恶性黑色素瘤八年之前 他发现特别有趣的是,在某些情况下,在治疗之前对患者进行的癌症扫描(患者的预后将是六个月或七个月)以及今天进行的扫描看起来或多或少都同样可怕

肿瘤的活检显示出大量的免疫细胞和大量死亡的肿瘤细胞Wolchok博士说,它看起来像是一种“患者免疫系统和癌症之间的慢性斗争”

这种明显的平衡与化疗中所见的不同,在化疗中,癌症不是敏感就是耐药

差异似乎至少部分是因为免疫反应像癌症一样可以发展虽然免疫疗法仍然是新的,但它已经从根本上改变了治疗和研究的格局各种各样的组合正在测试中,希望改善患者的反应Opdivo和Yervoy联合应用于恶性黑色素瘤的试验显示,60%至70%的患者肿瘤缩小(尽管会导致ser Wolchok博士说,尚不可能计算试验人群的中位生存时间 - 因为超过一半的患者仍然存活与大多数靶向治疗可以治疗的患者范围相比较,免疫疗法似乎在许多癌症中起作用

正如NCI的Sharon博士指出的那样,它也能产生治愈作用

但是,这种激动需要用现实的磨练来实现,即在迄今为止所有试验过的癌症中,只有约20%方法不同类型的癌症之间的反应差异很大对于霍奇金淋巴瘤常规治疗失败的患者来说,它有90%在胰腺癌和大多数结肠直肠癌基本为零

改善这种反应可能是当今最大的肿瘤学挑战 - 更激动人心的原因,和投资,而不是其他领域的其他最新发展答案的部分内容来自于更好地理解产生反恐战略所需的步骤,肿瘤对免疫系统的反应以及可用的治疗靶点例如,位于特拉华州威尔明顿的生物技术公司Incyte的老板HervéHoppenot说,一些肿瘤使用另一个检查点IDO1保护自己免于免疫系统(一种首先在寻找保护胎儿免受免疫排斥的方法中发现的酶)Incyte正在测试epacadostat(一种已知可抑制IDO1的现有药物)作为单独或与PD-1阻断剂组合的癌症治疗

超过1,000项检查点抑制剂临床试验正在进行;什么起初是一滴眼泪,然后是现在,现在是一种洪流一些人担心事情已经太过于快太阳城旧金山帕克癌症免疫治疗研究所负责人Jeff Bluestone说,“许多[这些试验]都是基于最少的数据和非常有限的临床证据,说明什么样的组合会起作用

“有人担心,允许这些试验运行的患者太少,其他人认为思维和计划太少,而且工作重复很多哈佛大学的Freeman博士说有人告诉他有超过80个中国人开发不同的PD-1抗体这种热情可能导致浪费的努力,甚至会延缓进展但是毫无疑问,免疫疗法从此成为日益增多的治疗的关键部分的癌症也许最有说服力的衡量标准是它的成功是一些肿瘤学家开始悄悄地抱怨缺乏专科医生病人不断回来而不是死去